高精度神經(jīng)調(diào)節(jié)是破譯神經(jīng)回路和治療神經(jīng)疾病的有力工具。以最為常見的電刺激手段為例，其在臨床治療中用于帕金森、癲癇等疾病。

然而，當前的非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)方法在毫米級提供的精度有限，并且一般來說，必須經(jīng)過開顱手術才可將電刺激器放置進人體中。因此，臨床上需要一種具有超高精度的神經(jīng)調(diào)節(jié)工具，通過調(diào)節(jié)少量神經(jīng)元來研究大腦亞區(qū)。

波士頓大學團隊的一項新研究為神經(jīng)科學研究和疾病治療提供了新的工具。他們研發(fā)了一種用于無創(chuàng)神經(jīng)刺激的高精度光致超聲（低于 0.1mm），并通過小鼠模型成功地完成驗證，該研究是第一次利用非遺傳途徑進行超高精度的無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)節(jié)。

無創(chuàng)超高精度光致超聲能提供高聲壓，有望在臨床手術中提高組織摧毀手術的時間、空間精度。波士頓大學電氣與計算機工程系楊辰教授認為，無創(chuàng)超高精度光致超聲可以作為一種神經(jīng)科學研究的工具，不僅對腦亞區(qū)的具體功能進行研究，還可以作為可穿戴式器件，應用于神經(jīng)疾病的長期治療。

11 月 3 日，相關論文以《光學產(chǎn)生聚焦超聲用于超高精度無創(chuàng)腦刺激》（Optically-generated focused ultrasound for noninvasive brain stimulation with ultrahigh precision）為題發(fā)表在 Light: Science & Applications 上。

波士頓大學機械工程系李悅明博士為該論文的第一作者，波士頓大學電氣與計算機工程系楊辰教授和該校工程學院程繼新教授為論文的共同通訊作者。

圖丨相關論文（來源：Light: Science & Applications）

楊辰的主要研究方向為用于神經(jīng)調(diào)節(jié)和活細胞傳感的基于納米材料的光子學和電子學，程繼新教授則重點關注分子光譜成像技術、免標記顯微鏡、醫(yī)學光子學、神經(jīng)光子學。

一般來說，研究者在光聲轉換時，利用混合材料使轉換效率得以提升。而該研究中，兩個課題組共同開發(fā)了用于超高精度非侵入性腦刺激的光學生成光致超聲 (optically-generated focused ultrasound，OFUS)。OFUS 是由軟光聲墊生成，其通過將蠟燭炭灰納米顆粒嵌入彎曲的聚二甲基硅氧烷薄膜中制成。

具體來看，軟光聲墊（soft optoacoustic pad，SOAP）產(chǎn)生 15MHz 的經(jīng)顱超聲焦點，具有 83μm 的超高橫向分辨率，這比傳統(tǒng)的經(jīng)顱超聲高出兩個數(shù)量級。

圖丨光致超聲工作原理示意圖和橫向聲場壓強分布（來源：該團隊）

根據(jù)光致超聲在體外神經(jīng)元細胞實驗相關結果，它可達到單個超聲周期直接與經(jīng)顱刺激神經(jīng)元細胞的效果。正是因為光致超聲的單周期的獨特優(yōu)勢，與傳統(tǒng)經(jīng)顱超聲能量相比，光致超聲器件能以低于其四個數(shù)量級的超低能量，實現(xiàn)高效的神經(jīng)刺激。

在該研究中，研究人員不僅通過單個超聲周期在體外展示了有效的 OFUS 神經(jīng)刺激，他們同時展示了體內(nèi)小鼠運動皮層的亞毫米經(jīng)顱刺激。

圖丨 SOAP 的設計、制造和表征（來源：Light: Science & Applications）

怎樣在三維空間中準確定位產(chǎn)生的超高精度的超聲場焦點，并把這個焦點對準到選擇的被測量的神經(jīng)細胞上？在研究過程中，該團隊花了比較長的時間解決這個問題。

傳統(tǒng)超聲，尤其是較低的頻率超聲中，超聲場焦點在毫米的量級，做對準相對來說較為容易。李悅明表示：“而我們產(chǎn)生光聲焦點僅有幾十個微米的大小。該超高精度優(yōu)點在測試中，反而在空間對準上給我們帶來了困難，這也是我們沒有預計到的技術難題之一?！?/span>

圖丨光致超聲經(jīng)顱刺激體外神經(jīng)元細胞鈣離子熒光成像，比例尺：50微米（來源：Light: Science & Applications）

后來，該團隊想到，利用這個光聲焦點去推動熒光標記的小球，在顯微鏡下實時觀測小球的運動，可以讓他們在原位觀測并定位焦點。

每次細胞實驗前，研究人員都會用小球定位的方法，反復微調(diào)調(diào)整光聲焦點相對小球的位置，然后再把小球換成神經(jīng)細胞進行神經(jīng)細胞激活的實驗。

圖丨體內(nèi) OFUS 刺激的代表性免疫熒光檢查和肌電圖記錄跡（來源：Light: Science & Applications）

從物理學的角度來說，光致超聲的光學屬性可以提供極高的空間控制精度，同時能大規(guī)模地提高器件密度，從而制造超高密度的聚焦聲源陣列。

據(jù)悉，目前該團隊已與相關公司合作，研發(fā)針對視神經(jīng)退化性疾病患者的人工視網(wǎng)膜植入體。程繼新指出，相對于現(xiàn)有市場上的電流刺激植入體，該技術有望大幅提升視網(wǎng)膜神經(jīng)刺激的單元密度，提供更清晰的視覺，為患者帶來更好的體驗。

參考資料：

1.Li, Y., Jiang, Y., Lan, L. et al. Optically-generated focused ultrasound for noninvasive brain stimulation with ultrahigh precision. Light Sci Appl 11, 321 (2022). https://doi.org/10.1038/s41377-022-01004-2